¿Qué es la
Adrenoleucodistrofia (ALD)?
La
Adrenoleucodistrofia es una enfermedad genética ligada al cromosoma X que
afecta a 1 de cada 42.000 nacimientos y presenta diversas manifestaciones
fenotípicas, algunas más graves que otras. Es causada por una mutación en el
gen ABCD1 en el cromosoma Xq28, que codifica para una proteína transportadora
en la membrana peroxisomal (ALDp) que conduce a los ácidos grasos de cadena muy
larga (AGCML) desde el citoplasma hacia el lumen del peroxisoma en donde se
degradan. Con dicha alteración genética, la proteína no se produce y se
presenta una acumulación de AGCML que afecta principalmente al cerebro, la
medula espinal, las glándulas suprarrenales y los testes (testículos). Cabe
destacar, igualmente, que muchos investigadores han encontrado que el gen ABCD1
también contiene la información para proteínas mitocondriales, lo que
explicaría de manera más completa los daños en el Sistema Nervioso.
Es un trastorno que
en sus manifestaciones fenotípicas más graves es homocigótico, es decir, sólo
afecta a los hombres. Las mujeres al poseer dos cromosomas X, el cromosoma con
el gen afectado no se expresa; mientras que en los varones, al sólo tener un cromosoma
X, la función del gen no puede ser reemplazada o protegida por otro cromosoma
X.
¿Qué daños genera
la ALD en el organismo?
La
Adrenoleucodistrofia ocasiona daños en el Sistema Nervioso Central (SNC), por
lesiones desmielinizantes que conllevan a una reacción inflamatoria del SNC, a
la destrucción de la vaina de mielina que recubre los nervios y a un error en
la transmisión del impulso nervioso. Muchos investigadores afirman que dichas
lesiones, no se derivan directamente de la acumulación de AGCML (aunque es una
de sus causas), sino de defectos mitocondriales que conllevan a una falla en el
transporte axonal dependiente de ATP.
Así mismo, la ALD
genera falla adrenal. La ALDp es una proteína que sólo se encuentra en las
glándulas suprarrenales, por lo que su ausencia, genera una acumulación de
ACGML en ésteres de colesterol en las células glandulares impidiendo la
liberación de hormonas esteroídicas. Esto, a su vez, genera una disminución en
las enzimas mitocondriales y otras más, que llevan a una atrofia celular.
Los testículos
también pueden verse afectados por esta patología, ya que los lípidos o AGCML
se adhieren a las células de Leydig y las destruye. Se presenta también una
degeneración en los conductos seminíferos.
Manifestaciones
fenotípicas de la enfermedad
Forma Cerebral Infantil (CIALD)
Se presenta en el
34% de los casos, entre los 2 y 10 años. Se caracteriza por:
- Labilidad emocional
- Dificultades en el aprendizaje
- Pérdida de la capacidad intelectual.
- Alteraciones visuales y auditivas.
- Deterioro de la escritura.
- Torpeza
- Alteración del comportamiento.
Estos síntomas
neurológicos por lo general aparecen acompañados de fallas en la función
suprarrenal. Por lo general, de 2 a 4 años luego de la aparición de los
primeros síntomas, el paciente entra en un estado vegetativo y muere. Estos
pacientes pueden ser diagnosticados erróneamente con esquizofrenia y trastornos
psiquiátricos diversos.
Forma Cerebral Adolescente
Se presenta entre
los 11 y 21 años y, aunque tiene un progreso mucho más lento que la CIALD,
presenta los mismos síntomas, características y pronostico.
Forma Cerebral Adulta
Es poco común, ya
que se presenta en el 2% de los casos de ALD y su evolución es lenta pero
similar a la CIALD. En estos pacientes, especialmente, se observa una
inflamación severa de la sustancia blanca del encéfalo.
Adrenomieloneuropatía (AMN)
Esta expresión
fenotípica de la enfermedad se da en la etapa adulta entre los 20 y 40 años, su
progreso y evolución son muy lentos. Aparece en el 27% de los casos con
Adrenoleucodistrofia. Sus síntomas más frecuentes son:
- Alteración en la marcha
- Paraparesia espástica
- Insensibilidad en las piernas
- No hay control de esfínteres. Incontinencia.
- Impotencia
- Insuficiencia adrenal (En 2/3 de los pacientes con AMN)
- Trastorno neurológico con avance similar al CIALD
Enfermedad de Addison y asintomático
Sólo se presenta en
el 10% al 20% de los pacientes con ALD. Aquellos que son diagnosticados con
enfermedad de Addison, presentan insuficiencia suprarrenal, vómitos
inexplicables, debilidad y pigmentación de la piel. Los pacientes que son
asintomáticos únicamente presentan índices elevados de AGCML. En ninguno de
estos casos se presenta deterioro de la capacidad neurológica.
Mujeres (Heterocigóticas)
La manifestación
clínica de la ALD suele ser menos graves, puesto que el otro cromosoma X
femenino suple la actividad y producción de la proteína ALDp. Generalmente, no
presentan ninguna falla adrenal, pero cerca de la mitad de las pacientes luego
de los 40 años presenta un deterioro neurológico similar a la AMN y con
progresión muy lenta. En muchas ocasiones, son mal diagnosticadas con
esclerosis múltiple.
·
Diagnóstico
- Análisis de sangre específicamente para el conteo de AGCML como el ácido
hexacosanoico, el ácido lignocérico y su relación con el ácido behénico. Un
incremento de estos AGCML pueden ser un indicio de ALD.
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Valores normales (µmol/L)
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Hombres con ALD
(µmol/L)
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Mujeres con gen mutado
(µmol/L)
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Ácido
hexacosanoico (C26:0)
|
0.67 ± 0.13
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2.94 ± 0.87
|
1.54 ± 0.72
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Ácido lignocérico
(C24:0)/Ácido behénico (C22:0)
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0.86 ± 0.13
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1.52 ± 0.21
|
1.18 ± 0.15
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Ácido
hexacosanoico (C24:0)/Ácido behénico (C22:0)
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0.01 ± 0.003
|
0.05 ± 0.02
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0.02 ± 0.01
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- Una neuroimagen obtenida de una resonancia magnética, en la que se
presenta un aumento de la sustancia blanca en la parte occipital del cerebro.
Es muy útil en pacientes varones homocigóticos.
- En las pacientes heterocigotas, por lo general no es suficiente o claro
el examen de AGCML, razón por la cual debe realizarse un estudio genético para
determinar la mutación del gen ABCD1.
- Puede realizarse un diagnóstico prenatal después de conocer el sexo del
bebé, ya sea realizando un estudio de herencia del cromosoma X por marcadores
polimórficos o buscando en las células amnióticas un incremento o presencia
excesiva de AGCML.
- Detección de la proteína ALDp por inmunofluorescencia, tinción que no es
muy aconsejable, puesto que la mayoría de los pacientes con ALD, presentan
ausencia de la proteína o simplemente no tiñen.
· Tratamiento
- Dieta: Disminución de la ingesta de AGCML y de grasas saturadas.
- Aceite de Lorenzo: Es un tratamiento experimental en el que se le da al
paciente una mezcla de glicerol trioleato (GTO) y glicerol trierucato (GTE) en
proporción 4:1. Estos ácidos grasos son precursores y compiten con los ácidos
grasos saturados en el proceso de formación de cadenas largas o AGCML.
- Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) o trasplante de médula
ósea: Con este tratamiento se busca proveer de una población de células
hematopoyéticas al donante, las cuales entran al SNC y pueden degradar AGCML o
generar factores correctivos que previenen la evolución a las formas cerebrales
de la enfermedad.
- En cuanto al fallo en la función adrenal, se realiza un tratamiento
sustitutorio.
- La epasticidad se trata con fármacos
como el Bacofen y fisioterapia.
No obstante, el pronóstico
de la enfermedad no es muy bueno. Las complicaciones neurológicas y adrenales llevan
progresivamente a la muerte y los pacientes con ALD, mueren por neumonía y
otras patologías resultantes del proceso degenerativo.
Aceite de Lorenzo: Tratamiento experimental creado por Augusto y Michaela Odonel en 1982 para el tratamiento de Adrenoleucodistrofia. Consiste en una mezcla de glicerol trioleato (GTO) y glicerol trierucato (GTE) en proporción 4:1. Estos ácidos grasos son precursores y compiten con los ácidos grasos saturados en el proceso de formación de cadenas largas o AGCML.
