¿Qué es la Adrenoleucodistrofia?

  ¿Qué es la Adrenoleucodistrofia (ALD)?

La Adrenoleucodistrofia es una enfermedad genética ligada al cromosoma X que afecta a 1 de cada 42.000 nacimientos y presenta diversas manifestaciones fenotípicas, algunas más graves que otras. Es causada por una mutación en el gen ABCD1 en el cromosoma Xq28, que codifica para una proteína transportadora en la membrana peroxisomal (ALDp) que conduce a los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) desde el citoplasma hacia el lumen del peroxisoma en donde se degradan. Con dicha alteración genética, la proteína no se produce y se presenta una acumulación de AGCML que afecta principalmente al cerebro, la medula espinal, las glándulas suprarrenales y los testes (testículos). Cabe destacar, igualmente, que muchos investigadores han encontrado que el gen ABCD1 también contiene la información para proteínas mitocondriales, lo que explicaría de manera más completa los daños en el Sistema Nervioso.

Es un trastorno que en sus manifestaciones fenotípicas más graves es homocigótico, es decir, sólo afecta a los hombres. Las mujeres al poseer dos cromosomas X, el cromosoma con el gen afectado no se expresa; mientras que en los varones, al sólo tener un cromosoma X, la función del gen no puede ser reemplazada o protegida por otro cromosoma X.

¿Qué daños genera la ALD en el organismo?

La Adrenoleucodistrofia ocasiona daños en el Sistema Nervioso Central (SNC), por lesiones desmielinizantes que conllevan a una reacción inflamatoria del SNC, a la destrucción de la vaina de mielina que recubre los nervios y a un error en la transmisión del impulso nervioso. Muchos investigadores afirman que dichas lesiones, no se derivan directamente de la acumulación de AGCML (aunque es una de sus causas), sino de defectos mitocondriales que conllevan a una falla en el transporte axonal dependiente de ATP.

Así mismo, la ALD genera falla adrenal. La ALDp es una proteína que sólo se encuentra en las glándulas suprarrenales, por lo que su ausencia, genera una acumulación de ACGML en ésteres de colesterol en las células glandulares impidiendo la liberación de hormonas esteroídicas. Esto, a su vez, genera una disminución en las enzimas mitocondriales y otras más, que llevan a una atrofia celular.

Los testículos también pueden verse afectados por esta patología, ya que los lípidos o AGCML se adhieren a las células de Leydig y las destruye. Se presenta también una degeneración en los conductos seminíferos.

Manifestaciones fenotípicas de la enfermedad

 

Forma Cerebral Infantil (CIALD)

Se presenta en el 34% de los casos, entre los 2 y 10 años. Se caracteriza por:

• Labilidad emocional
• Dificultades en el aprendizaje
• Pérdida de la capacidad intelectual.
• Alteraciones visuales y auditivas.
• Deterioro de la escritura.
• Torpeza
• Alteración del comportamiento.

Estos síntomas neurológicos por lo general aparecen acompañados de fallas en la función suprarrenal. Por lo general, de 2 a 4 años luego de la aparición de los primeros síntomas, el paciente entra en un estado vegetativo y muere. Estos pacientes pueden ser diagnosticados erróneamente con esquizofrenia y trastornos psiquiátricos diversos.

Forma Cerebral Adolescente

Se presenta entre los 11 y 21 años y, aunque tiene un progreso mucho más lento que la CIALD, presenta los mismos síntomas, características y pronostico.

Forma Cerebral Adulta

Es poco común, ya que se presenta en el 2% de los casos de ALD y su evolución es lenta pero similar a la CIALD. En estos pacientes, especialmente, se observa una inflamación severa de la sustancia blanca del encéfalo.

Adrenomieloneuropatía (AMN)

Esta expresión fenotípica de la enfermedad se da en la etapa adulta entre los 20 y 40 años, su progreso y evolución son muy lentos. Aparece en el 27% de los casos con Adrenoleucodistrofia. Sus síntomas más frecuentes son:

• Alteración en la marcha
• Paraparesia espástica
• Insensibilidad en las piernas
• No hay control de esfínteres. Incontinencia.
• Impotencia
• Insuficiencia adrenal (En 2/3 de los pacientes con AMN)
• Trastorno neurológico con avance similar al CIALD

Enfermedad de Addison y asintomático

Sólo se presenta en el 10% al 20% de los pacientes con ALD. Aquellos que son diagnosticados con enfermedad de Addison, presentan insuficiencia suprarrenal, vómitos inexplicables, debilidad y pigmentación de la piel. Los pacientes que son asintomáticos únicamente presentan índices elevados de AGCML. En ninguno de estos casos se presenta deterioro de la capacidad neurológica.

Mujeres (Heterocigóticas)

La manifestación clínica de la ALD suele ser menos graves, puesto que el otro cromosoma X femenino suple la actividad y producción de la proteína ALDp. Generalmente, no presentan ninguna falla adrenal, pero cerca de la mitad de las pacientes luego de los 40 años presenta un deterioro neurológico similar a la AMN y con progresión muy lenta. En muchas ocasiones, son mal diagnosticadas con esclerosis múltiple.

·         Diagnóstico

• Análisis de sangre específicamente para el conteo de AGCML como el ácido hexacosanoico, el ácido lignocérico y su relación con el ácido behénico. Un incremento de estos AGCML pueden ser un indicio de ALD.

	Valores normales (µmol/L)	Hombres con ALD (µmol/L)	Mujeres con gen mutado (µmol/L)
Ácido hexacosanoico (C26:0)	0.67 ± 0.13	2.94 ± 0.87	1.54 ± 0.72
Ácido lignocérico (C24:0)/Ácido behénico (C22:0)	0.86 ± 0.13	1.52 ± 0.21	1.18 ± 0.15
Ácido hexacosanoico (C24:0)/Ácido behénico (C22:0)	0.01 ± 0.003	0.05 ± 0.02	0.02 ± 0.01

• Una neuroimagen obtenida de una resonancia magnética, en la que se presenta un aumento de la sustancia blanca en la parte occipital del cerebro. Es muy útil en pacientes varones homocigóticos.

 

•  En las pacientes heterocigotas, por lo general no es suficiente o claro el examen de AGCML, razón por la cual debe realizarse un estudio genético para determinar la mutación del gen ABCD1.

• Puede realizarse un diagnóstico prenatal después de conocer el sexo del bebé, ya sea realizando un estudio de herencia del cromosoma X por marcadores polimórficos o buscando en las células amnióticas un incremento o presencia excesiva de AGCML.

• Detección de la proteína ALDp por inmunofluorescencia, tinción que no es muy aconsejable, puesto que la mayoría de los pacientes con ALD, presentan ausencia de la proteína o simplemente no tiñen.

 

·         Tratamiento

• Dieta: Disminución de la ingesta de AGCML y de grasas saturadas.

• Aceite de Lorenzo: Es un tratamiento experimental en el que se le da al paciente una mezcla de glicerol trioleato (GTO) y glicerol trierucato (GTE) en proporción 4:1. Estos ácidos grasos son precursores y compiten con los ácidos grasos saturados en el proceso de formación de cadenas largas o AGCML.

• Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) o trasplante de médula ósea: Con este tratamiento se busca proveer de una población de células hematopoyéticas al donante, las cuales entran al SNC y pueden degradar AGCML o generar factores correctivos que previenen la evolución a las formas cerebrales de la enfermedad.

•  En cuanto al fallo en la función adrenal, se realiza un tratamiento sustitutorio.

•  La epasticidad se trata con fármacos  como el Bacofen y fisioterapia.

No obstante, el pronóstico de la enfermedad no es muy bueno. Las complicaciones neurológicas y adrenales llevan progresivamente a la muerte y los pacientes con ALD, mueren por neumonía y otras patologías resultantes del proceso degenerativo.